Un cor en un xip per a entendre millor la resposta del cor humà als fàrmacs
Investigadors de l’IDIBELL i l’IMB-CNM han desenvolupat un nou model cardíac vascularitzat, un xip integrat en teixit cardíac viu generat a partir de cèl·lules mare humanes, que permetria avançar en la comprensió de la cardiotoxicitat, una de les principals barreres a les quals s'enfronta el desenvolupament de fàrmacs en l'actualitat. El nou model es planteja com una alternativa emergent per a reduir l'ús de models animals i evitar el descarti de fàrmacos prometedors per sobreestimar su la seva toxicitat cardíaca
El desenvolupament de nous medicaments és un procés llarg, costós i amb una elevada taxa de fracàs: prop del 90% dels candidats a fàrmacs no superen el desenvolupament clínic. Una de les principals causes és la cardiotoxicitat, els efectes adversos que alguns fàrmacs poden provocar en el cor i que, en molts casos, no es detecten fins a arribar a fases avançades dels assajos clínics. Ara, un equip del Programa de Medicina Regenerativa de l’IDIBELL (RegenBell), liderat pel Dr. Ángel Raya, juntament amb l'Institut de Microelectrònica de Barcelona (IMB-CNM-CSIC), ha desenvolupat un “cor en un xip” (Heart-on-a-Chip), un petit dispositiu microfluídic capaç de reproduir aspectes claus del funcionament del cor humà.
L'equip investigador l'ha presentat en un estudi recent publicat en la revista Advanced Healthcare Materials. El model integra tres tipus de cèl·lules cardíaques -cardiomiocits, fibroblasts cardíacs i cèl·lules endotelials- derivades d'una mateixa línia de cèl·lules mare, la qual cosa permet recrear de forma més fidel l'estructura i el comportament real del teixit viu. Per això, el xip, dissenyat per bioenginyeria i fabricat íntegrament a l’IMB-CNM-CSIC, podria millorar significativament la forma en què s'avalua la seguretat dels medicaments abans d'arribar al pacient.
Una alternativa més precisa als models actuals
La majoria de models experimentals utilitzats actualment per a estudiar la toxicitat dels fàrmacs es basen en cardiomiocits -cèl·lules cardíaques especialitzades en la contracció-, i exposen els compostos directament sobre el teixit. No obstant això, aquest enfocament simplifica en excés la complexa organització del cor, oblidant altres tipus cel·lulars importants per a l'arquitectura tissular, a més de no aconseguir reproduir com arriben realment els medicaments a l'òrgan en el cos humà.
Per a superar aquesta limitació, els investigadors han recorregut als organ-on-a-chip (òrgans en un xip), dispositius microfluídics en els quals les cèl·lules vives s'organitzen en compartiments perfundits (espais) recreant el microambient fisiològic. En essència, repliquen en miniatura el funcionament de teixits humans. El seu potencial ha despertat un gran interès en els últims anys com a alternativa als models animals utilitzats en recerca biomèdica.
"Tenen potencial per a reduir l'experimentació animal en els assajos preclínics, però també per a millorar la fiabilitat dels models, ja que permeten treballar amb cèl·lules humanes”, assenyala el Dr. José Yeste, investigador de l’IMB-CNM i un dels autors de l'estudi. “Les cèl·lules animals no sempre responen de la mateixa manera que les humanes davant determinats compostos”, afegeix. No obstant això, de moment aquestes tecnologies continuen en fase de recerca i la seva aplicació industrial no està plenament consolidada.
Un cor en miniatura per a avaluar fàrmacs
En aquest cas, l'equip ha desenvolupat un “cor en un xip” compost per tres capes de cèl·lules: cardiomiocits, fibroblasts cardíacs -donen consistència i estructura al teixit- i cèl·lules endotelials -recobreixen els vasos sanguinis-. Les tres poblacions cel·lulars procedeixen de la mateixa línia de cèl·lules mare, “la qual cosa redueix enormement la variabilitat genètica i facilita que les interaccions entre les cèl·lules se semblin més a les que ocorren veritablement en l'organisme”, explica el Dr. Ángel Raya, coordinador del RegenBell i codirector de l'estudi. A més, el punt diferencial l'aporten les cèl·lules endotelials. “En incorporar la capa endotelial, els fàrmacs no s'administren directament sobre el teixit cardíac, sinó que travessen primer la capa vascular, imitant l'arribada dels medicaments al cor a través de la circulació coronària”, afegeix.
Quant a la tecnologia, la investigadora de l’IMB-CNM i codirectora de l'estudi, la Dra. Rosa Villa, aclareix que “el xip consisteix en un sistema de canals microfluídics que permet el cocultiu organitzat de diferents tipus cel·lulars, així com el control del flux de nutrients i compostos”. Aquesta arquitectura facilita l'observació del comportament cel·lular en condicions dinàmiques, més pròximes a les de l'entorn fisiològic.
La capa endotelial: una forma de protecció per al cor
Per a validar el model, l'equip ha estudiat la seva resposta a diferents fàrmacs, com la doxorubicina, un quimioterapèutic àmpliament utilitzat i conegut pels seus efectes cardiotòxics. Els resultats han mostrat una diferència significativa entre els models convencionals i el nou sistema tricapa amb cèl·lules endotelials: en models sense capa endotelial, els cardiomiocits sofreixen una deterioració estructural i funcional important; mentre que, en models amb cèl·lules endotelials, el teixit cardíac manté gran part de la seva capacitat contràctil i la seva organització cel·lular.
Aquestes troballes suggereixen que les cèl·lules endotelials exerceixen un paper protector enfront de determinats efectes tòxics i que els models experimentals simplificats podrien estar sobreestimant la toxicitat cardíaca d'alguns compostos al no comptar amb endoteli. Segons els investigadors, aquesta limitació podria contribuir al descarti prematur de candidats terapèutics potencialment útils durant les fases preclíniques del desenvolupament farmacològic.
Un pas més en la creació de teixits humans avançats
Aquest treball s’emmarca en l’aposta estratègica de l'IDIBELL per la medicina regenerativa i dona continuïtat als avenços desenvolupats pel RegenBell en la construcció de models humans cada vegada més complexos i realistes. Gràcies a la col·laboració amb l’IMB-CNM, que disposa d’una línia estratègica per fomentar el desenvolupament de microtecnologies en l’àmbit biomèdic, aquest projecte fa un pas més enllà en aquesta trajectòria amb la creació d’un cor miniaturitzat i vascularitzat en un xip capaç de reproduir amb més fidelitat com respon el cor humà als medicaments. L’objectiu final és desenvolupar sistemes experimentals cada vegada més propers a la fisiologia humana que permetin comprendre millor les malalties, accelerar el desenvolupament de noves teràpies i reduir progressivament la necessitat d’utilitzar models animals en recerca, amb models preclínics cada vegada més precisos i transferibles a la pràctica clínica.
El desenvolupament de la plataforma ha estat possible gràcies a una estreta col·laboració entre la tecnologia del Grup d'Aplicacions Biomèdiques de l’IMB-CNM i la biologia de l’IDIBELL. Mentre que l’IMB-CNM ha estat responsable del disseny i la fabricació del dispositiu microfluídic, l'equip de l’IDIBELL ha dut a terme la generació, integració i cultiu de les cèl·lules cardíaques humanes. Tots dos grups formen part del consorci CIBER-BBN (Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Biomaterials, Nanomedicina i Bioenginyenria), una xarxa que fomenta projectes interdisciplinaris que, de fet, van ser l'origen d'aquesta línia de recerca.
Article de referència: A Tri-Culture Heart-on-a-Chip Platform With iPSC-Derived Cardiac Cells for Predictive Cardiotoxicity Testing. Advanced Healthcare Materials, 2026. https://doi.org/10.1002/adhm.202505524
Els organ-on-a-chip són dispositius microfluídics en els quals les cèl·lules vives s'organitzen en compartiments perfundits recreant el microambient fisiològic. En essència, repliquen en miniatura el funcionament de teixits humans. L'equip investigador de l'IDIBELL i l'IMB-CNM ha presentat un cor en un xip que consisteix en un sistema de canals microfuídics i integra tres tipus de cèl·lules cardíaques derivades d'una mateixa línia de cèl·lules mare. La seva arquitectura facilita l'observació del comportament celular.
- Primera i segona: Plataforma de xip ensamblada. La membrana porosa està intercalada entre les cambres superior i inferior. Els cardiomiòcits i els fibroblasts cardíacs es conreen a la cambra superior, les cèl·lules endotelials a la cambra inferior, i el medi es perfon des del costat endotelial cap al teixit cardíac.
- Tercera: Plataforma heart-on-a-chip mantinguda dins de la incubadora sota condicions controlades de temperatura, humitat i CO2. La resistència elèctrica transepitelial/transendotelial (TEER) es monitoritza de manera contínua i s'utilitza un sistema d'imatge de cèl·lules vives durant tot l'experiment per registrar la viabilitat cel·lular i la contractilitat dels cardiomiòcits.
- Quarta: Tricapa de cèl·lules cardíaques que componen el "cor en un xip": cardiomiòcits, en verd; fibroblasts cardíacs, en turquesa; i cèl·lules endotelials, en vermell.