Graphene and microelectronics to decipher the unfathomable of neuronal diseases

The fifth issue of the CSIC Investiga magazine delves into the keys and functioning of the most complex biological structure: the human brain. It shows the basic research of the CSIC that tries to unravel mechanisms such as neurogenesis, or the generation of new neurons, and that addresses the dysfunctions of the nervous system in diseases such as Alzheimer's, autism and Huntington's disease, among others.

Graphene and microelectronics to decipher the unfathomable of neuronal diseases is the report that includes all the research of the Institute of Microelectronics of Barcelona (IMB-CNM, CSIC) on the matter and is reproduced here in its entirety.

The magazine also includes training for young CSIC scientists specializing in the brain within the report Ultrasounds and graphene sensors to study the brain. It includes Enrique Fernández, a pre-doctoral student at the IMB-CNM who works on the design of flexible graphene neural sensors.

Main image: Processed silicon wafer, showing neural interfaces with graphene transistors. / INBRAIN

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El grafeno, con su alta conductividad, flexibilidad y biocompatibilidad, es el perfecto aliado para descifrar la actividad eléctrica del cerebro y explorar terapias para enfermedades neurológicas, según han demostrado en los últimos años los investigadores del Instituto de Microelectrónica de Barcelona (IMB-CNM-CSIC), junto a otros centros de investigación. Aplicar estos avances al diagnóstico y tratamiento de enfermedades como la epilepsia y el párkinson está cada vez más cerca, ya que ahora la empresa de base tecnológica Inbrain Neuroelectronics, cofundada por investigadores del CSIC, está desarrollando transistores de grafeno en la Sala Blanca de Micro y Nanofabricación del IMB. La empresa ya ha sido seleccionada por el European Innovation Council (el organismo de la Comisión Europea para impulsar la innovación en la UE), que le asigna una financiación Accelerator de 17,5 millones de euros.

La comunidad científica llevaba años desarrollando materiales para avanzar en el conocimiento del cerebro y de las señales involucradas en enfermedades como la epilepsia o el párkinson, que no se pueden conocer con la tecnología de electrodos que se usa hasta ahora. “Para comprender mejor las enfermedades cerebrales necesitamos registrar y mapear con fiabilidad una amplia gama de frecuencias, incluidas las ultralentas, usando la misma matriz de sensores”, explica Anton Guimerà, científico del IMB.

Proyectos europeos como Graphene Flagship y BrainCom han dado forma a la colaboración internacional de instituciones de investigación punteras para profundizar en este conocimiento y en la aplicación del grafeno. Estos consorcios han agrupado al IMB, el Institut Català de Nanociència i Nanotecnologia (ICN2) y el Centro de Investigación Biomédica en Red, entre otros. Su éxito más reciente ha sido el desarrollo de transistores de grafeno capaces de detectar frecuencias cerebrales extremadamente bajas (una investigación que fue portada de la revista Nature Materials).

A partir de aquí, los transistores de grafeno consiguen salir del ámbito científico y captar el interés de la industria. Por un lado, estas colaboraciones han dado lugar a tres patentes y un secreto industrial, de los que el CSIC es titular mayoritario junto con el ICN2. Por otro, en 2020 se creó la empresa de base tecnológica Inbrain Neuroelectronics para desarrollar tecnologías disruptivas en el tratamiento de enfermedades neurológicas. Fue cofundada por Guimerà, y dos investigadores del ICN2, José A. Garrido y Kostas Kostarelos. En 2021 se convirtió en una de las empresas con la mayor ronda de financiación hecha en España en la industria tecnomédica, con una inversión de 15,8 millones encabezada por Asabys Partners y Alta Life Sciences. Ahora, la compañía está fabricando transistores de grafeno en la Sala Blanca de Micro y Nanofabricación del CSIC.

“Queremos hacer el primer ensayo clínico en seres humanos en 2023 para conseguir el mapeo cerebral para la resección de tumores y focos epilépticos”, indica Carolina Aguilar, directora de Inbrain Neuroelectronics, sobre los próximos objetivos de la empresa, que ya ha hecho pruebas en ratones y animales grandes. “Las pruebas las haremos en un centro asociado a la Universidad de Manchester, con quienes colaboramos, y será la primera vez que se usa el grafeno en el cerebro de un ser humano”, agrega. Posteriormente, “nos centraremos en el desarrollo de la plataforma a nivel crónico para la descodificación y tratamiento de enfermedades del cerebro”.

Microtransistores de grafeno en contacto directo con el tejido cerebral

Las interfaces cerebrales existentes se basan en metales, como el platino o el iridio, y pueden tener múltiples efectos secundarios. La tecnología desarrollada consiste en unos electrodos de grafeno nanoestructurado de dimensiones micrométricas y, por sus propiedades, aportan numerosas ventajas frente a los electrodos metálicos.
Los microtransistores son una hoja de grafeno en contacto directo con el tejido cerebral conectado por dos pistas de metal a la electrónica de registro. Estos dispositivos “se benefician de la propiedad de efecto campo del grafeno para implementar una amplificación local de señales neuronales”, agrega Guimerà. La actividad eléctrica del cerebro modula así la conductividad del material bidimensional, permitiendo el registro de la actividad cerebral.

El grafeno, cuyo desarrollo empezó a estudiarse hace poco más de una década, capacita así unas interfaces con menos restricciones en la miniaturización y la resolución de las señales cerebrales. Además, mediante técnicas de multiplexación (combinar dos o más señales y transmitirlas por un solo medio), facilita el aumento de los canales de registro sin incrementar el número de conexiones y simplifica su manejo.

La adquisición de estas señales se basa en circuitos integrados o chips diseñados en el IMB, lo cual permite procesar el gran volumen de información que se extrae de la actividad cerebral. “Gracias a la biocompatibilidad y la estabilidad electroquímica que ofrece, el transistor registra una amplia gama de frecuencias, incluidas las ultralentas, con la misma fidelidad que las micropipetas de vidrio, superando sus limitaciones de uso y permitiendo, por primera vez, el registro de estas señales en múltiples puntos del cerebro y de forma simultánea. Este hecho facilita el estudio de las señales ultralentas en el funcionamiento del cerebro y de sus patologías”, explica el investigador del IMB. “La meta es superar el estándar actual”, añade.

Desarrollo público-privado

Más de un tercio de la población europea sufre algún tipo de enfermedad cerebral, con un alto coste social y sanitario. Es necesario desarrollar nuevas herramientas de diagnóstico y terapias más eficientes. Con los implantes de grafeno, se abre la posibilidad de dar una respuesta terapéutica adaptada a la condición clínica de cada paciente.

La creación de Inbrain y su actual desarrollo tecnológico constituye un éxito de la transferencia del conocimiento del CSIC, que ha gestionado el trasvase de la tecnología para valorizarla. La identificación, protección y licencia de la tecnología se ha llevado a cabo a través del personal técnico especializado en transferencia de varias instituciones, entre las que se encuentran el CSIC y el ICN2. En investigación, se trata de un esfuerzo conjunto de ambos centros. Por un lado, el equipo del IMB y CIBER se encarga de la parte tecnológica y electrónica de integración del sistema, de la caracterización y diseño del chip –que todos los elementos encajen–; mientras que el ICN2 se responsabiliza del conocimiento básico del material y su síntesis –proporciona los elementos.